Dr. Emma Cale, aynı zamanda Steve Cale'in yeğeni olan bir antropologdur. Amcasının eski belgesel filminin izleri onu Amazon ormanlarına götürür. Burada, kaybolmuş bir Amazon kabilesini ararken, esrarengiz bir şekilde kaybolur. Bu durumdan haberdar olan bir belgesel yapımcısı, Terri Flores, onu kurtarmak için bir grup arkadaşıyla birlikte ormanın derinliklerine doğru yola çıkar.
Ancak, Emma'nın kaybolmasının ardında yatan nedenler farklıdır. Amcası Steve, Amazon ormanlarının derinliklerinde devasa bir anaconda yı aramaktadır. Anaconda'yı yakalayıp, örneklerini almak ve onu bilim dünyasına sunmak istemektedir. Ancak, Paul Sarone isimli bir avcı, anacondanın peşinde olduğunu öğrenir ve kendi avını yapmak için Steve'in ekibine katılır.
Bu noktadan sonra, iki grup arasında bir kedi fare oyunu başlar. Paul ve Steve, birbirlerine karşı çıkarlar ve birbirlerini alt etmek için ellerinden geleni yaparlar. Ancak, anaconda, gerçek tehlikenin kendisi olduğunu hatırlatır ve tüm ekibi hedef alır. İki grupun hayatta kalma mücadelesi, Amazon ormanlarının en derinlerinde devam eder.
