Çığlık 6, Woodsboro kasabasındaki Hayalet Maskeli cinayetlerinden kurtulan dört kişinin New York'ta yeni bir hayata başlasını konu alıyor. Kendilerine yeni bir düzen kuran bu dört kişi, geçmişlerinde yaşadıkları korkunç olayları geride bırakmaya çalışırlar. Ancak geçmişleri onları takip etmekte ve kendilerine yeni bir hayat kurdukları New York'ta bile maskeli katilin izlerini sürmektedir.
Maskeli katilin varlığından tekrar haberdar olan dört kişi, geçmişte yaşadıkları korkunç olayların tekrar yaşanmaması için elinden geleni yaparlar. Ancak katil, her seferinde onların peşine düşer ve hayatlarını tehdit eder. Dört kişi, maskeli katilin kimliğini öğrenmek için bir arayış içerisine girerler. Ancak arayışları, kendilerini beklenmedik tehlikelerle karşı karşıya getirir.
Çığlık 6, klasik Çığlık serisine sadık kalırken, yeni bir hikaye anlatır. Filmin korkunç sahneleri ve gizemli öğeleri, izleyicileri ekrana kilitleyecek. Dört kişinin, New York'ta kendi hayatlarını kurmaya çalışırken karşılaştıkları zorluklar, izleyicilerin empati kurabileceği bir konudur. Filmin sonunda, maskeli katilin kimliği açığa çıkar ve dört kişi, hayatta kalma mücadelesini kazanıp geçmişlerindeki korkuları geride bırakırlar.
