Amerika Birleşik Devletleri Başkanı, ışınlanan bir mutant tarafından gerçekleştirilen bir suikast girişiminden kıl payı kurtulduğunda, Profesör Charles Xavier'in (Patrick Stewart) her zaman savunduğu mutantların hakları için her şey yolunda gitmez. O ve Cyclops (James Marsden), suikastın planlayıcısı olduğundan şüphelendikleri Magneto'yu (Ian McKellen) hapishane hücresinde ararken, Jean Grey (Famke Janssen) ve Storm (Halle Berry) da suikastçıyı aramaktadır. Görünüşe göre, hem o, hem Kurt Wagner namı diğer Nightcrawler (Alan Cumming), hem de Magneto manipülasyon kurbanı olmuşlardır. İpleri elinde tutan General William Stryker (Brian Cox), mutantları kendi amaçları doğrultusunda geçici olarak uyumlu hale getiren bir ilaca sahiptir. Stryker, tüm mutantları yok etmek gibi çok kişisel bir güdüyle hareket etmektedir.
